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Dieta e ritmo per non invecchiare

Letteratura

Dieta e ritmo per non invecchiare

Il premio Nobel assegnato quest’anno ai tre ricercatori american J. Hall, M. Rosbash e M. W. Young per le ricerche che hanno portato alla luce i meccanismi genetici e fisiologici alla base dei ritmi circadiani è anche l’occasione per ricordare che questi meccanismi si sono selezionati evolutivamente per essere modulati dagli stili di vita preistorici e che le abitudini acquisite con i cambiamenti sociali influenzano il loro funzionamento, e quindi anche la qualità dei processi biologici da cui dipendono la nostra salute e le malattie. Le loro scoperte hanno stimolato studi tutt’ora in corso che estendono le ricerche e le conoscenze ai meccanismi complessi presenti nei mammiferi e nell’uomo.

Durante le 24 ore della rotazione terrestre avvengono oscillazioni periodiche di numerosi processi biologici che nel loro complesso costituiscono il ritmo circadiano (circa diem). Si tratta di un sistema organizzato gerarchicamente e controllato da un orologio centrale, costituito da un gruppo di neuroni localizzati nel nucleo soprachiasmatico ipotalamico. A questi neuroni giungono i segnali indotti dalla luce, che è il regolatore o temporizzatore (zeitgeber) principale, trasmessi dai fotorecettori retinici. L’orologio centrale sincronizza gli orologi periferici presenti in quasi tutte le cellule, tramite segnali nervosi e molecole informative circolanti. Anche temperatura ambientale, melatonina, alimentazione, attività fisica e stimolazioni sensoriali concorrono a influenzare il ritmo di questi orologi più elementari.

Gli orologi centrale e periferici, costituiti da una decina di geni, regolano l’espressione ciclica di moltissimi geni, perciò detti circadiani, presenti in tutte le cellule, che consentono un coordinamento dei bioritmi fisiologici come il ritmo sonno-veglia, e mediano funzioni metaboliche specifiche di tessuti e organi. I meccanismi molecolari che determinano la ritmicità degli orologi circadiani consistono essenzialmente in circuiti molecolari implicati nella trascrizione di RNA e nella fase post-trascrizione, autoregolati da segnali a feedback, positivi e negativi. Due fattori trascrizionali principali, stimolati dai temporizzatori, si uniscono (dimerizzano), e in questa forma attivano la trascrizione dell’orologio circadiano. Le proteine codificate da questi geni attivano l’espressione dei numerosi geni oscillanti tessutali e inoltre traslocano nel nucleo dove si legano ai due fattori trascrizionali inibendoli ciclicamente sino all’arrivo di nuovo stimolo.

La pressione evolutiva e la selezione naturale hanno favorito la formazione di questi circuiti genetici che adattano all’alternanza luce-buio del pianeta i bioritmi fisiologici di sonno-veglia, digiuno-alimentazione, attività motoria-riposo, termoregolazione, pressione arteriosa, metabolismo e altro, e quindi coordinano gli equilibri giornalieri dell’organismo e le oscillazioni di numerosissimi geni. L’ importanza evolutiva è tale che anche organismi biologici molto semplici, come i cianobatteri, sono forniti di sistemi circadiani elementari che inibiscono nella fase luminosa la replicazione del DNA per prevenire errori replicativi indotti dai raggi ultravioletti e la attivano nella fase oscura, preservando così l’integrità del genoma.

Nei mammiferi il sistema si fa molto più complesso al fine di attrezzare l’organismo ad affrontare i pericoli e le richieste della giornata con un significativo vantaggio selettivo. In questi animali, incluso l’uomo, prolungate alterazioni dei ritmi circadiani, come il ciclo sonno-veglia, sono state collegate a disturbi cognitivi, psicopatie, invecchiamento precoce, disendocrinie, patologie oncologiche e metaboliche come diabete e obesità. I neuroni del nucleo soprachiasmatico vanno incontro in funzione dell’età a modificazioni regressive che causano una de-regolazione dell’attività circadiana. D’altra parte, la loro distruzione sperimentale del nucleo nel topo causa riduzione della durata della vita e comparsa prematura del fenotipo senile.

Alcuni lavori pubblicati sulla rivista «Cell» nel mese di agosto da ricercatori di università e istituti di ricerca della California, del gruppo di Sassone Corsi, e di Barcellona, del gruppo di Benitah, apportano nuovi e interessanti contributi a queste tematiche. Studi precedenti degli autori avevano dimostrato che il ritmo circadiano e il metabolismo cellulare sono intimamente legati, e che una dieta ad alto contenuto lipidico distrugge il ciclo circadiano normale e genera l’espressione ritmica di geni anomali. L’obiettivo dei nuovi lavori è di chiarire i meccanismi molecolari mediante i quali l’invecchiamento altera le funzioni metaboliche degli orologi circadiani a livello dei tessuti, se vi sia una specificità tessutale e se queste alterazioni molecolari possano essere corrette dal ripristino della ritmicità mediante dieta ipocalorica.

L’esperimento consiste nella valutazione periodica nelle 24 ore del complesso trascrizionale circadiano nel fegato e in cellule staminali da tessuto muscolare e epiteliale di topi giovani e vecchi alimentati con dieta normale o ipocalorica. Le cellule staminali epiteliali e muscolari sono state scelte per la diversa capacità replicativa, rispettivamente intensamente e scarsamente replicanti. Il dato rilevante è che la restrizione calorica causa un notevole aumento dei geni ciclici sia nei giovani sia in minor grado nei vecchi con effetti fisiologici tessuto specifici. Particolarmente rilevanti sono i processi ritmici di iperacetilazione proteica, specialmente a carico di proteine che fungono da impalcatura per il DNA (istoniche) e che svolgono ruoli fondamentali nella regolazione epigenetica dell’espressione genica. Anche gli animali vecchi, nei quali normalmente questi processi sono fortemente ridotti, a seguito di dieta ipocalorica presentano uno spiccato aumento degli enzimi coinvolti nei processi di acetilazione proteica, specie istonica, e delle vie metaboliche che ne regolano l’attività. Nelle cellule staminali, come negli epatociti, il ritmo circadiano persiste nell’invecchiamento, i geni costituenti l’orologio non si modificano, se non nell’intensità dell’espressione, né le cellule divengono aritmiche; però è fortemente riprogrammato il complesso dei fattori trascrizionali (trascrittoma oscillante) nelle 24h e quindi la tipologia dei geni oscillanti.

Anche l’orologio centrale ipotalamico nei topi vecchi conserva e trasmette il ritmo circadiano, benché di ampiezza ridotta. La riprogrammazione dei fattori trascrizionali circadiani è tessuto specifica, variando nelle cellule staminali in relazione alle loro attività differenziate. Nelle cellule epiteliali senili la divisione cellulare e la duplicazione del DNA non sono più limitate alle ore notturne, ma sono sfasate e i filamenti nudi del DNA replicante nelle ore diurne sono esposti a radiazioni UV e a stress ossidativo, e le condizioni biochimiche favoriscono il rischio di formazione di agenti chimici che causano mutazioni genetiche e quindi anche sviluppo di tumori. Le cellule staminali muscolari, normalmente quiescenti, non incorrono in danni replicativi come le cellule epiteliali. Anche in questo caso il ritmo circadiano persiste, ma molti fattori trascrizionali sono riprogrammati. In entrambi i casi, come pure negli epatociti, la restrizione calorica causa una intensa riprogrammazione del ritmo e della tipologia trascrizionale, che ripristina nel vecchio un quadro simile a quello dell’animale giovane.

Queste ricerche portano un contributo rilevante al chiarimento dei meccanismi interattivi tra ritmo circadiano, invecchiamento, alimentazione e attivazione genica ciclica. Benché il ritmo circadiano, abbia affermato la sua presenza negli organismi viventi attraverso l’evoluzione e la pressione selettiva di milioni di anni e sia il principale sistema di integrazione dei nostri bioritmi quotidiani, la società moderna non ne ha molto rispetto. I bioritmi fisiologici sono messi in crisi da richieste e offerte di prestazioni 24 ore su 24. La “normalizzazione” dell’ambiente, favorita dal progresso tecnologico, produce inquinamento luminoso, acustico, termoregolazione eccessiva, turni lavorativi continuativi, alimentazione disordinata, e con ciò causa appiattimento delle oscillazioni nictemerali e del ruolo induttivo dei temporizzatori, il ciclo circadiano ne risulta scoordinato con conseguenze sull’equilibrio fisico e psichico ormai ben note.

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