Perchè l’approvazione storica di un farmaco basato su Crispr è rivoluzionaria

Come funziona la terapia? Vengono prelevate le cellule staminali del midollo osseo dai pazienti e Crispr viene utilizzato per modificarle prima che vengano reinfuse. Il trattamento consente la produzione di emoglobina fetale (HbF), sostituendo l’emoglobina difettosa delle persone malate.

L’approvazione si basa sui risultati di due studi che hanno dimostrato che i pazienti con anemia falciforme e beta talassemia che hanno ricevuto exa-cel non hanno avuto crisi vaso-occlusive ed erano diventati indipendenti dalle trasfusioni per almeno 12 mesi e - secondo le aziende che lo hanno sviluppato - si prevede che i benefici dureranno per tutta la vita. Il limite? Potrebbe essere il costo elevato.

La personalizzazione della tecnologia Crispr la rendono un modo ideale per trattare i disturbi causati da mutazioni genetiche, e quella appena approvata sarà probabilmente solo la prima di molti trattamenti per le malattie ereditarie. «Si tratta di un’approvazione storica, che apre le porte a ulteriori applicazioni future delle terapie Crispr per la potenziale cura di molte malattie genetiche», ha commentato Kay Davies, genetista dell’Università di Oxford.

Il via libera dell’ente regolatorio britannico Mhra si basa sui risultati - definiti “promettenti” su Nature online - degli studi clinici che hanno testato il trattamento una tantum, somministrato tramite infusione per via endovenosa. In realtà, questo primo trattamento Crispr non è facile da ricevere, poiché richiede ai pazienti di trascorrere settimane, persino mesi, in ospedale prima e dopo la somministrazione della terapia.

All’inizio di questo mese, un comitato consultivo della Fda ha approvato exa-cel, attenuando le preoccupazioni sugli effetti fuori target e si prevede che anche l’ente statunitense dia il via libera alla nuova terapia entro l’8 dicembre. Successivamente spetterà anche all’Ema che ha già recepito il dossier.

Crispr è un modo per modificare aree specifiche del Dna. Il sistema è stato scoperto nei batteri, che lo utilizzano come sistema immunitario per respingere gli attacchi dei virus. I batteri immagazzinano parti del Dna dei virus in modo da poter tagliare i geni di questi “nemici” e difendersi da essi. Un sistema di editing Crispr è composto da due parti: una sequenza di “Rna guida” e un paio di “forbici” molecolari. La sequenza guida porta le forbici in un punto specifico della doppia elica e le forbici tagliano esattamente in quel punto il filamento di Dna, inattivando uno specifico gene. Tecnologie più recenti consentono ai sistemi Crispr di inserire anche nuovo Dna in un sito preciso o di scambiare singoli nucleotidi (le “lettere” nella sequenza del Dna).

L’anemia falciforme è una delle malattie genetiche più diffuse al mondo: ne sono affette più di 13 milioni, di cui circa 40 mila in Europa, con una incidenza di circa 300-400 mila nuovi nati/anno. Ed è una malattia complessa che deriva da una mutazione ereditaria. Questa alterazione genetica provoca un cambiamento molecolare nell’emoglobina, la proteina che trasporta l’ossigeno attraverso il sangue, rendendola appiccicosa e incline a legarsi insieme. Ciò distorce i globuli rossi dalla loro solita forma rotonda e flessibile in una mezzaluna rigida, la falce che dà il nome alla malattia.

Queste cellule deformi a volte ostruiscono i vasi sanguigni, causando lancinanti crisi di dolore vaso-occlusivo, che i pazienti descrivono come se qualcuno ti stesse pugnalando. Ma il danno va ben oltre l’ostruzione dei vasi sanguigni. Le cellule deformi danneggiano anche le pareti vascolari, non sopravvivono quanto i globuli rossi sani e rendono le persone più inclini alla formazione di coaguli pericolosi. I tessuti spesso non riescono a ricevere l’ossigeno e il ferro di cui hanno bisogno.

Le possibili complicazioni sono varie e possono comparire quasi ovunque nel corpo. Includono infarto, ictus, insufficienza renale, infezione e morte del tessuto osseo che richiede spesso una sostituzione dell’anca. La maggior parte dei pazienti necessita di frequenti trasfusioni di sangue e cure ospedaliere.

Sebbene i trattamenti per la beta talassemia, che in Italia interessa 5-6.000 malati soprattutto in Sicilia e Sardegna, siano simili a quelli per l’anemia falciforme, la condizione ha una causa diversa. L’emoglobina ha due parti, una catena alfa e una catena beta. Nella beta talassemia (nel mondo i malati sono circa 400.000 e ogni anno nascono circa 60.000 nuovi malati) le mutazioni genetiche impediscono al corpo di produrre una quantità sufficiente di catena beta e quindi i globuli rossi non possono legarsi o trasportare il ferro. Le persone affette da beta talassemia variano in base alla dipendenza dalle trasfusioni di sangue per compensare le cellule del sangue inadeguate prodotte dal loro corpo.

La maggior parte delle persone affette da talassemia trasfusione-dipendente necessitano di trasfusioni di sangue ogni poche settimane per tutta la vita, che creano ulteriori complicazioni. Il corpo in genere prende il ferro dai vecchi globuli rossi e li ricicla in nuovi globuli rossi, ma poiché le persone affette da beta talassemia non producono nuovi globuli rossi funzionanti e ricevono costantemente più ferro attraverso le trasfusioni, ne accumulano in eccesso. Questo ferro si accumula in organi come il cuore e il fegato compromettendone la funzionalità. Con l’avvento dei farmaci che aiutano l’organismo a eliminare il sovraccarico di ferro, negli ultimi decenni la talassemia si è ampiamente trasformata in una malattia cronica gestibile, ma dipendente dai trattamenti.